قصة الأنمي "هولمز كيوتو" تدور حول طالبة في المدرسة الثانوية تدعى آوي ماشيرو تعمل بدوام جزئي في متجر تحف عائلي، حيث تلتقي بكيوتاكا ياغاشيرا، حفيد مالك المتجر والمعروف بـ"هولمز تيراماشي سانجو". يعمل الاثنان معاً لحل القضايا الغريبة والمشكلات التي تأتي من العملاء، وغالبًا ما تكون هذه القضايا مرتبطة بأعمال فنية أو مقتنيات.